Γεννήθηκε στο Ναύπλιο στις 11 Ιουλίου 1832 και ήταν γιος του πολιτικού και ιστορικού Σπυρίδωνα Τρικούπη και της Αικατερίνης Μαυροκορδάτου, αδελφής του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου. Διδάχθηκε τα πρώτα γράμματα στο Ναύπλιο και στη συνέχεια φοίτησε στο Γυμνάσιο της Αθήνας. Μετά την τριετή φοίτησή του στη Νομική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών, μετέβη στο Παρίσι, όπου συμπλήρωσε τις σπουδές του και αναγορεύθηκε διδάκτωρ Νομικής.
Από το 1853 έως το 1864 ο Τρικούπης υπηρέτησε στο Διπλωματικό Σώμα. Αρχικά στην Πρεσβεία του Λονδίνου, στην οποία επικεφαλής ήταν ο πατέρας του. Κατά τη διάρκεια της παραμονής του στη Γηραιά Αλβιόνα έλαβε πολύτιμα μαθήματα για τον τρόπο λειτουργίας του πολιτικού συστήματος της Μεγάλης Βρετανίας, τα οποία του φάνηκαν ιδιαιτέρως χρήσιμα, όταν αποφάσισε να ασχοληθεί με την πολιτική. Το 1863 ήταν επικεφαλής της ελληνικής αντιπροσωπείας, που διαπραγματεύτηκε τη συνθήκη προσάρτησης των Ιονίων Νήσων στην Ελλάδα, η οποία υπογράφηκε στις 16 Μαρτίου 1864.
Το βάπτισμα στην πολιτική το πήρε το 1862, όταν εξελέγη πληρεξούσιος της ελληνικής παροικίας του Μάντσεστερ στη Συντακτική Συνέλευση. Το 1865 εξελέγη βουλευτής Μεσολογγίου υπό τη σκέπη του Αλέξανδρου Κουμουνδούρου, ο οποίος όταν κλήθηκε να σχηματίσει κυβέρνηση στις 18 Δεκεμβρίου, του εμπιστεύθηκε το κρίσιμο Υπουργείο Εξωτερικών, σε μια δύσκολη περίοδο, καθώς είχε ξεσπάσει η Κρητική Επανάσταση. Ο Τρικούπης ήταν μόλις 33 ετών.
Από τις πρώτες μέρες του στην κυβέρνηση φρόντισε να αποκαταστήσει το κύρος του κράτους απέναντι στους ξένους. Ως νέος Υπουργός Εξωτερικών δεν επισκέφθηκε πρώτος τους ξένους πρεσβευτές στην Αθήνα, αλλά απαίτησε να τον επισκεφθούν αυτοί πρώτοι. Διαμόρφωσε, έτσι, μία εθιμοτυπία, που ισχύει απαρέγκλιτα μέχρι σήμερα. Η κυβέρνηση Κουμουνδούρου δεν μακροημέρευσε και κατέρρευσε λόγω του Κρητικού Ζητήματος.
Ο Τρικούπης αποφάσισε να μην συμμετάσχει σε άλλη κυβέρνηση και να επικεντρώσει τις προσπάθειές του στη δημιουργία ενός νέου κόμματος. Θα το ονομάσει «Πέμπτο Κόμμα» και θα είναι το πρώτο κόμμα αρχών στην ελληνική πολιτική ιστορία. Μέσω του δικομματισμού ο νέος πολιτικός σχηματισμός πρεσβεύει τον αστικό εκσυγχρονισμό της χώρας.
Μετά την αποτυχία του στις εκλογές του 1874 (23 Ιουνίου) και την έκταση των ακροτήτων του Δημητρίου Βούλγαρη δημοσιεύει το περίφημο άρθρο του «Τις Πταίει;» στην εφημερίδα «Οι Καιροί» (29 Ιουνίου 1874). Ο Τρικούπης στηλιτεύει τις βασιλικές ραδιουργίες και κατηγορεί τον Γεώργιο Α' για τον τρόπο που ασκεί τις εξουσίες του, παρακάμπτοντας το κοινοβούλιο, με τον διορισμό Υπουργών από τη μειοψηφία.
Προτείνει στον ανώτατο άρχοντα να διορίζει ως πρωθυπουργό τον αρχηγό του πλειοψηφούντος κόμματος, που θα έχει τη στήριξη της Βουλής. Είναι η λεγόμενη «αρχή της δεδηλωμένης», που θα επιβληθεί από τον Τρικούπη ένα χρόνο αργότερα και η οποία θα περιβληθεί με συνταγματική ισχύ το 1927. Το άρθρο θα προκαλέσει αντιδράσεις, ο Τρικούπης θα προφυλακισθεί για ένα 24ωρο, αλλά θα γίνει γνωστός στο Πανελλήνιο.
Στις 27 Απριλίου 1875, ο Χαρίλαος Τρικούπης γίνεται για πρώτη φορά πρωθυπουργός. Τα επόμενα 20 χρόνια θα είναι ο κυρίαρχος στο πολιτικό σκηνικό, εκπροσωπώντας την ανερχόμενη αστική τάξη. Μεγάλοι του αντίπαλοι θα είναι αρχικά ο πολιτικός του μέντορας Αλέξανδρος Κουμουνδούρος και στη συνέχεια ο «λαϊκιστής» Θεόδωρος Δηλιγιάννης, που εκπροσωπούσαν τα «παλιά τζάκια». Ο Χαρίλαος Τρικούπης θα παραμείνει στο τιμόνι της χώρας για περίπου 11 χρόνια, γεγονός που τον καθιστά έναν από τους μακροβιότερους πρωθυπουργούς της Ελλάδας.
Κατά τη διάρκεια της εξουσίας του θα θέσει σε εφαρμογή ένα ευρύ μεταρρυθμιστικό πρόγραμμα στους τομείς της γεωργίας, της φορολογίας και της άμυνας, καθώς και ένα πολυδάπανο πρόγραμμα έργων υποδομής, το οποίο περιελάμβανε, μεταξύ άλλων, τη δημιουργία σιδηροδρομικού δικτύου και τη διάνοιξη της διώρυγας της Κορίνθου. Στα σχέδιά του περιλαμβανόταν επίσης η ζεύξη Ρίου - Αντιρρίου, ένα έργο που υλοποιήθηκε μόλις το 2004.
Η πρωτόγονη οικονομία της εποχής του δεν θα αντέξει το φιλόδοξο πρόγραμμα του Τρικούπη. Ο ίδιος θα προκαλέσει μεγάλη δυσαρέσκεια στο λαό, λόγω της φορολογικής του πολιτικής. «Φορομπήκτης» και «Πετρέλαιος» ήταν δύο από τα προσωνύμια που του «κόλλησε» ο Τύπος. Τελικά, η χώρα δεν θα μπορέσει να αποπληρώσει τα δυσβάστακτα χρέη της. Η Βουλή κηρύσσει χρεοστάσιο το 1893 και ο Τρικούπης, συνοψίζοντας το οικονομικό δράμα της Ελλάδας, αναφωνεί στις 10 Δεκεμβρίου: «Δυστυχώς Επτωχεύσαμεν!» Τα επόμενα χρόνια η χώρα θα τεθεί υπό Διεθνή Οικονομικό Έλεγχο, με τα γνωστά μονοπώλια στο οινόπνευμα, τα σπίρτα κ.λ.π, οι επιπτώσεις του οποίου θα φθάσουν μέχρι την είσοδο της Ελλάδας στην ΕΟΚ.
Στις εκλογές της 16ης Απριλίου 1895 το κόμμα του παθαίνει πανωλεθρία και ο ίδιος αποτυγχάνει να εκλεγεί βουλευτής Μεσολογγίου. Χάνει την έδρα για τέσσερις ψήφους από τον άσημο Γουλιμή. Αποχωρεί από την πολιτική γεμάτος πίκρα, με την κλασσική φράση «Ανθ' ημών Γουλιμής… Καληνύχτα σας!». Στη συνέχεια αναχωρεί για ένα ταξίδι στην Ευρώπη, αλλά η απουσία του από τα πολιτικά πράγματα καθίσταται εμφανής. Οι πολιτικοί του φίλοι τον εκθέτουν υποψήφιο για την αναπληρωματική εκλογή της επαρχίας Βάλτου (επαρχία και σήμερα του Νομού Αιτωλοακαρνανίας), χωρίς ο ίδιος να το γνωρίζει. Εκλέγεται σχεδόν παμψηφεί στις 17 Μαρτίου 1896, αλλά πέντε μέρες αργότερα η Αθήνα μαθαίνει εμβρόντητη ότι ασθενεί βαρέως στις Κάννες.
Ο Χαρίλαος Τρικούπης άφησε την τελευταία του πνοή στο γαλλικό θέρετρο στις 30 Μαρτίου 1896, την ώρα που η ελληνική πρωτεύουσα φιλοξενούσε τους Α' Ολυμπιακούς Αγώνες. Η σορός του έφτασε στον Πειραιά στις 9 Απριλίου και εκτέθηκε σε λαϊκό προσκύνημα στο ναό της Ζωοδόχου Πηγής. Ετάφη χωρίς επισημότητες, όπως το είχε ζητήσει, στον οικογενειακό τάφο των Τρικούπηδων στο Α' Νεκροταφείο Αθηνών.
