Ο Αμέριγκο Βεσπούκι γεννήθηκε στη Φλωρεντία της Ιταλίας, σαν τρίτο παιδί μιας σεβαστής οικογένειας. Ο πατέρας του ήταν συμβολαιογράφος για τη συντεχνία των μετατροπέων χρημάτων της Φλωρεντίας.
Ο ρόλος του Βεσπούκι έχει συζητηθεί πολύ, ιδιαίτερα λόγω δύο επιστολών, των οποίων η αυθεντικότητα έχει αμφισβητηθεί: τη "Mundus Novus" (Νέος Κόσμος) και τη "Lettera" (ή "Τα Τέσσερα Ταξίδια"). Ενώ μερικοί έχουν προτείνει ότι ο Βεσπούκι υπερέβαλλε για τη συμβολή του και κατασκεύασε εσκεμμένες πλαστογραφίες, άλλοι αντ' αυτού έχουν προτείνει ότι οι δύο επιστολές ήταν αντιγραφή και παραποίηση άλλων επιστολών που γράφτηκαν από άλλους την ίδια περίοδο. Όταν έφτασε στις ακτές της σημερινής Βόρειας Καρολίνας, Ο Αμέριγκο έγραψε στην Ισπανία για να αναγγέλλει ότι οι μάζες εδάφους που βρήκαν ήταν πολύ μεγαλύτερες από το αναμενόμενο. Από αυτές τις επιστολές, το ευρωπαϊκό κοινό έμαθε για την Αμερική και για πρώτη φορά η ύπαρξή της έγινε γενικά γνωστή σε όλη την Ευρώπη, μέσα σε μερικά έτη από δημοσίευσή τους.
Μπορεί να ήταν η δημοσίευση και η διαδεδομένη κυκλοφορία των επιστολών του που οδήγησαν το Μάρτιν Βαλντσιμέλλερ (Martin Waldseemόller) να ονομάσει τη νέα ήπειρο Αμερική στον παγκόσμιο χάρτη του το 1507.
Ο Βεσπούκι αναφερόταν στον εαυτό του ως "Americus Vespucius" στις επιστολές του στα Λατινικά, έτσι ο Βαλντσιμέλλερ βασίστηκε για το νέο όνομα στη λατινική μορφή του μικρού ονόματος του Βεσπούκι. Το όνομα "Amerigo" είναι μια Ιταλική μορφή του μεσαιωνικού Λατινικού "Emericus", το οποίο μέσω της Γερμανικής μορφής "Heinrich" (στα Αγγλικά Henry και στα Ελληνικά Ερρίκος) προέρχεται από το Γερμανικό όνομα "Haimirich".
Οι δύο υπό αμφισβήτηση επιστολές, υποστηρίζουν ότι ο Βεσπούκι έκανε τέσσερα ταξίδια στην Αμερική, ενώ μόνο τα τρία έχουν διασταυρωθεί από άλλες πηγές. Τώρα γενικά είναι αποδεκτό από τους ιστορικούς ότι κανένα ταξίδι δεν έγινε το 1497 (που άρχισε σύμφωνα με τους ισχυρισμούς από το Κάδιξ στις 10 Μαΐου του ίδιου έτους).
Το 1499 - 1500, ο Βεσπούκι συμμετείχε σε μια αποστολή που οδηγήθηκε από τον Αλόνσο ντε Ογιέδα (Alonso de Ojeda). Όταν έφτασαν στην ακτή της σημερινής Γουιάνας, οι δύο τους φαίνονται να χωρίζουν. Ο Βεσπούκι έπλευσε νότια, ανακάλυψε την εκβολών του Αμαζονίου ποταμού, πρίν να γυρίσει πίσω και βρεθεί στο Τρινιντάντ και τον ποταμό Ορινόκο και επιστρέψει στην Ισπανία μέσω της Ισπανιόλας. Ο Βεσπούκι ισχυρίστηκε, σε μια επιστολή του προς το Λορέντζο των Μεδίκων, ότι καθόρισε το γεωγραφικό μήκος που βρισκόταν αστρικά στις 23 Αυγούστου του 1499, ενώ ήταν σε αυτό το ταξίδι. Αλλά η αξίωσή του είναι σαφώς ψευδής, γεγονός που δημιουργεί περισσότερη αμφιβολία για την αξιοπιστία του Βεσπούκι.
Το επόμενο ταξίδι του το 1501 - 1502 ήταν στην υπηρεσία της Πορτογαλίας, όταν έφθασε στον κόλπο του σημερινού Ρίο ντε Τζανέιρο. Ο ηγέτης αυτής της αποστολής ήταν ο Γκοανσάλο Κοέλιο. Σε αυτό το ταξίδι έπλευσε νότια κατά μήκος της ακτής της Νότιας Αμερικής. Εάν πιστέψουμε την εκδοχή του Βεσπούκι, έφθασε στο γεωγραφικό πλάτος της Παταγωνίας πριν να γυρίσει πίσω αν και αυτό φαίνεται επίσης αμφισβητήσιμο, δεδομένου ότι δεν αναφέρει την εκβολή του Ρίο ντε λα Πλάτα, τον οποίο θα έπρεπε να είχε δει εάν είχε φτάσει τόσο νότια. Κατά τη διάρκεια του πρώτου μισού αυτής της αποστολής το 1501, ο Βεσπούκι χαρτογράφησε δύο αστέρια, τον Άλφα του Κενταύρου και Βήτα του Κενταύρου καθώς επίσης και τα αστέρια του αστερισμού του Σταυρού του Νότου. Αν και αυτά τα αστέρια ήταν γνωστά στους αρχαίους Έλληνες, η βαθμιαία μετάπτωση τους είχε χαμηλώσει κάτω από τον ευρωπαϊκό ορίζοντα έτσι ώστε ήταν ξεχασμένα.
Λίγα είναι γνωστά για το τελευταίο ταξίδι του το 1503 - 1504. Δεν είναι ακόμα και γνωστό εάν όντως πραγματοποιήθηκε. Ο Αμέριγκο Βεσπούτσι πέθανε στη Σεβίλλη της Ισπανίας, το 1512.
